Tumori “freddi”, uno studio italiano apre all’immunoterapia per colon e pancreas

Un tumore oggi resistente all’immunoterapia potrebbe diventare riconoscibile dal sistema immunitario e, quindi, trattabile con farmaci che finora non funzionavano. È il risultato di uno studio firmato da ricercatrici e ricercatori di IFOM, Università di Torino e Università degli Studi di Milano, pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, che indica una possibile nuova strada contro alcuni dei tumori solidi più difficili da colpire, a partire da colon-retto, pancreas e mammella. Il lavoro mostra come una molecola sperimentale sia in grado di modificare il comportamento biologico del tumore, rendendolo visibile alle difese immunitarie.

Perché molti tumori non rispondono all’immunoterapia

L’immunoterapia ha cambiato il trattamento di diverse neoplasie perché non agisce direttamente sulla massa tumorale, ma stimola il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule malate. In alcuni casi, come nel melanoma e in alcune forme di tumore del polmone, questo approccio ha prodotto risposte profonde anche in fase avanzata. Il problema è che molti altri tumori solidi restano esclusi da questo beneficio.

La ragione sta nel loro profilo immunologico. Alcune neoplasie, tra cui gran parte dei tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, vengono definite “fredde” perché non producono segnali sufficienti ad attivare una risposta immunitaria efficace. In queste condizioni, i farmaci immunoterapici non riescono a innescare un attacco contro il tumore. Secondo quanto spiegato dal direttore scientifico di IFOM Alberto Bardelli, nel tumore del colon-retto soltanto una piccola quota dei casi metastatici, attorno al 5%, presenta oggi caratteristiche molecolari compatibili con una buona risposta all’immunoterapia. Nel pancreas la percentuale scende a circa 1-3%, mentre nella mammella il beneficio resta limitato a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di triplo negativo.

La molecola che rende il tumore visibile al sistema immunitario

Lo studio ha affrontato il problema intervenendo su uno dei sistemi che proteggono la fedeltà del DNA, il cosiddetto mismatch repair, il meccanismo che corregge gli errori che si accumulano durante la replicazione cellulare. Invece di preservarne la funzione, i ricercatori hanno scelto un approccio opposto: bloccarne temporaneamente l’attività per spingere il tumore ad accumulare alterazioni genetiche capaci di renderlo più riconoscibile.

La piccola molecola sperimentale utilizzata, chiamata NP1867, agisce in modo selettivo su PMS2, una delle proteine chiave di questo sistema di riparazione del DNA. I dati ottenuti mostrano che il trattamento prolungato induce nelle cellule tumorali caratteristiche tipiche dei tumori che rispondono naturalmente all’immunoterapia: alto carico mutazionale, comparsa di nuovi antigeni e maggiore immunogenicità. In pratica, il tumore comincia a esporre segnali molecolari che lo rendono più facilmente individuabile dal sistema immunitario.

Il cambio di paradigma osservato nei modelli sperimentali

Il lavoro è stato condotto su cellule tumorali in coltura e su modelli animali, con analisi genomiche longitudinali che hanno permesso di seguire l’evoluzione delle cellule dopo l’esposizione all’inibitore del mismatch repair. È qui che i ricercatori hanno osservato il passaggio decisivo: le cellule trattate con NP1867 accumulavano progressivamente le stesse firme mutazionali e la stessa instabilità dei microsatelliti tipiche dei tumori con difetto naturale del sistema di riparazione del DNA.

Il risultato più rilevante è arrivato quando i tumori derivati da cellule pretrattate con la molecola hanno mostrato, dopo immunoterapia con anti-PD-1, un ritardo di crescita e in alcuni casi una regressione completa. I tumori non pretrattati, invece, restavano resistenti. Le analisi molecolari hanno inoltre documentato un aumento dei linfociti infiltranti e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, elementi che indicano un rapporto diverso tra tumore e sistema immunitario.

Le prospettive per colon-retto, pancreas e altri tumori resistenti

Per i ricercatori si tratta di un passaggio concettuale di rilievo, perché suggerisce la possibilità di guidare l’evoluzione tumorale verso uno stato vulnerabile all’immunoterapia. Non si colpisce soltanto la crescita del tumore, ma si modifica il modo in cui quel tumore dialoga con l’organismo. È questa la prospettiva che rende il lavoro particolarmente interessante per tumori oggi difficili da trattare, come quelli colorettali e pancreatici, ma anche per altre neoplasie immunologicamente povere di segnali.

Il percorso verso i pazienti, però, richiederà ancora tempo. Il prossimo passaggio sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche più adatte a una somministrazione prolungata, testarle in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini alla pratica clinica, così da definire dosi, tempi e combinazioni terapeutiche compatibili con sicurezza ed efficacia. L’obiettivo finale indicato dagli autori è arrivare a una molecola utilizzabile in sperimentazione clinica, capace di allargare il numero di pazienti candidabili all’immunoterapia proprio nei tumori che oggi ne restano esclusi.